卵巢早衰

卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)是指卵巢功能衰竭所导致的40岁之前即闭经的现象。特点是原发或继发闭经伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素症状如：潮热多汗、面部潮红、性欲低下等。

卵巢早衰病因：

1.X染色体异常：

(1)Turner 综合征及X染色体微缺失 Turner 综合征是较常见的引起POF的明确病因，POF的发生率可达84%。其形成原因，可能是生殖细胞减数分裂时，性染色体不分离，至合子形成时缺失一条X染色体。临床表现除身矮、躯体畸形外主要表现为性幼稚如原发闭经、卵巢早衰、不孕及性功能低下，第二性征不发育。双侧卵巢呈条索状发育不良。X染色体结构异常导致的表型异常与缺失片段上含有的基因有关，但确切的基因型与表型的关系尚未明了。

(2)脆性X染色体综合征(fragile X, FRAXA) FRAXA的脆性部位位于X染色体长臂(Xq27.3)的FMR1基因的外显子1的5`非翻译区(UTR)，通常在这个区域有少于60次(6-54次)的CCG重复序列，具有高度多态性。若这个重复序列达到60-200次则定义为FRAXA前突变，也称为FRAXA的携带者，因为他们的后代容易把这种前突变的重复序列的重复次数扩大。若大于200次则定义为完全突变，表现为脆性X染色体综合征。FMR1的基因表达局限在卵巢、大脑和睾丸。研究表明FRAXA的前突变对FMR1基因的转录和它的mRNA的翻译无影响。而FRAXA的完全突变则与FMR1启动子的甲基化和基因转录的终止有关，从而导致患者明显的精神损害(mental retardationsyndrome)。在前突变的携带者中并没有明显的FRAXA综合征的临床症状，然而一些报告指出前突变与卵巢早衰相关，研究分两个方面，一个方面是分析携带前突变基因的人群，一个多中心的研究显示395例FRAXA携带者中16%的患者为卵巢早衰。另一方面关于卵巢早衰的几个研究证明在POF中FRAXA携带者发生率(4.6%和6%)比普通人群高，并发现有家族POF史的FRAXA携带发生率(3/23和4/33)比散发POF的(3/106和2/61)高。关于POF与FRAXA前突变的关系的分子机理目前还不清楚，可能的解释有FRAXA前突变对染色体上决定POF的区域有影响，或者POF和FRAXA的基因位点连接失衡，因为POF的位点(POF)在Xq26.1-q27与FRAXA的非常接近。但这并不能解释临床的一些特殊情况。另有研究发现前突变的CGG重复区域可以导致一种结合蛋白的亲合力改变，在卵巢上产生一种还不明确的有害的分子效应。确切的分子机理还有待于进一步的研究。

(3)X染色体的POF候选基因

2.常染色体的各种相关基因：FSHR基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因、FOXL2基因等的突变和半乳糖血症都可能与卵巢早衰相关

卵巢早衰的治疗方法：

1雌孕激素替代治疗(HRT)

雌孕激素替代治疗对于年轻的POF患者来说是非常重要的，即可以缓解低雌激素症状及泌尿生殖道萎缩(为赠卵胚胎移植作准备)，又可以预防远期并发症(骨质疏松、老年性痴呆症等)、结肠癌的风险降低37%。但长期HRT也有一定的风险，如子宫内膜癌和乳腺癌的发生，但研究表明孕激素每月应用时间大于10d时的雌孕激素替代治疗可使子宫内膜癌的风险几乎降至零，而乳腺癌的风险略有增加，但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序贯联合方案。在应用HRT之前，应进行个体化的利弊权衡，并进行必要的监测和随访。HRT的较新观点认为孕激素的应用会增加乳腺癌的风险，但不用孕激素又会增加子宫内膜癌的风险，所以对于没有生育要求的POF患者，可以应用经皮吸收的雌激素贴片，没有肝脏的首过效应从而减少对肝功能的损害，同时带孕激素的宫内环减少内膜癌的风险又不增加乳腺癌的风险，两全其美。对于已经切除子宫的POF患者，则可仅应用雌激素的皮肤贴片，不必用孕激素。

预防骨质疏松：除HRT外，每天保证1200mg的钙的摄入。VitD 400-800IU/天，进行必要的体育锻炼，如走路、瑜珈或太极等。

对于POF患者，HRT雌激素用量应比绝经妇女多，因为年轻的POF患者需要更多的雌激素来缓解血管舒张症状和维持正常的阴道粘膜。所以一般用雌激素制剂共21d/月，后10d加孕激素。戊酸雌二醇属天然雌激素，其药效和药代动力学和E2相同，更符合生理，所以对于计划怀孕的妇女可推荐使用。

很多文献报道在HRT治疗期间或停药后的短期内POF患者发生排卵或妊娠。并解释可能的机理是雌激素通过负反馈减少循环中高浓度的FSH，从而解除了高促性腺激素对颗粒细胞的促性腺激素受体的降调节，随着受体的增加，卵泡内残留的卵泡恢复对促性腺激素的敏感性，从而增加排卵和妊娠的可能。

2促排卵治疗

文献有很多关于对POF患者促排卵的成功经验的报道，治疗前筛选病人的条件大多是闭经时间短、血FSH水平不太高、临床判断为卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制内源性促性腺激素(主要是FSH)至较低水平(<20IU/L)后，予足量hMG/hCG促排卵同时B超监测，要求hMG用量大、持续时间长。降调节能使促排卵成功的理论依据是降调节后内源性FSH水平降低，颗粒细胞表面FSH受体增多，增加了卵巢的敏感性。但前瞻性的病例对照研究发现这种治疗与HRT相比并没有显著性差异，van Kasteren认为妊娠稍增多与密切的监测和指导同房有关，也可以用自然的间断卵巢功能的恢复来解释。所以我们没有足够的理由来盲目地推荐患者使用促性腺激素促排卵。更正确的做法应该是叮嘱患者在感觉有雌激素增多的症状时(如阴道分泌物增多，乳房胀疼等)来医院做卵泡监测，如发现有优势卵泡，根据患者病情可积极采取措施指导同房或行IUI或自然周期/改良自然周期的IVF，及时抓住这个可遇不可求、来之不易的机会。

3免疫治疗

因免疫因素是卵巢早衰的一个肯定病因，所以对有免疫因素证据的这部分卵巢早衰患者进行免疫抑制治疗是有效的。有多个免疫抑制治疗发生妊娠的报道。但van Kasteren的随机对照研究发现肾上腺皮质激素并没有影响卵巢对促性腺激素的反应性，所以他认为以前免疫抑制治疗成功的个例报道可能只是与卵巢的自然恢复巧合而已。到目前为止，还没有明确的方法鉴定免疫因素在POF中的作用，也没有明确的免疫治疗的指征和规范的用药方案，而免疫抑制治疗可引起严重副作用，所以临床上并不推荐盲目应用免疫抑制剂治疗POF。2007年的一项随机双盲对照研究，58例特发性卵巢早衰患者随机分组：研究组GnRHa +Gn+地塞米松(29例)，对照组 GnRHa +Gn+安慰剂(29例)。地塞米松组6例排卵 (20.7%) ，安慰剂组3例排卵 (10.3%) 。地塞米松组有2例单胎妊娠。用地塞米松除有点嗜睡和疲劳症状 无其他不适。结论：对于染色体核型正常的卵巢早衰患者，应用地塞米松和垂体降调节后促排卵治疗对卵巢功能的恢复可能有益。

4DHEA治疗

DHEA50%由肾上腺皮质网状带分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周DHEAS转化而来，体内每天产生6-8mg，血浓度为3-35nmol/L，其水平随年龄增长而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质，DHEA的含量高低影响这些激素的水平 。

2009年，Mamas and Mamas 发表了5例卵巢早衰妇女应用DHEA治疗的研究的初步结果。第1例妇女因卵巢早衰计划赠卵。给她用DHEA是为了增加内源性雌激素水平，因为她对戊酸雌二醇(为接受赠卵准备子宫内膜)没有反应。令人惊讶的是经过2个月的治疗，她的月经恢复，用DHEA的第3个月她自然受孕并较终分娩了一个健康的男孩。另4个妇女用DHEA治疗 3–6 月，显示FSH水平下降(<20mIU/ml)。3例自然受孕，1例用CC+HMG微刺激促排卵后通过经腹输卵管宫腔内移植受孕。另有14例年龄在36-40岁的POF妇女进行DHEA的治疗并加入到他们正进行的研究。8例在治疗的3-7个月自然受孕。只有1例发生流产。另6例经6个月的DHEA治疗没有获得妊娠。5例显示FSH水平高 (>40mIU/ml), 可能是因为双侧卵巢子宫内膜异位囊肿的手术，1例特发性卵巢早衰，根本就没有反应。

DHEA副作用很小，若用大剂量，则有痤疮，面部毛发生长和偶尔的声音变粗。关于它的安全性，一篇DHEA应用50mg/d共52周的随机双盲研究未发现对脂代谢和胰岛素抵抗有任何影响，而且未发现对子宫内膜有负面影响。

DHEA应在生殖专家的指导下应用，应掌握应用的剂量和期限。一般50-75mg/d，应用2-4个月，一旦妊娠应停药。将来需进行更大样本的随机对照研究来证实这些结果。

5赠卵胚胎移植术

1984年Lutjen等报道了世界第一例卵巢早衰卵母细胞赠送获得成活新生儿，为POF患者提供了获得生育的途径。到目前为止，赠卵胚胎移植对POF患者来说仍是获得妊娠的较有效的治疗。北京大学第三医院生殖中心报道POF患者赠卵IVF的妊娠率在新鲜胚胎移植周期可达50%，且与受卵的POF患者的年龄相关性小[9]。所以POF患者确诊后不必尽快行赠卵IVF，因为很多患者思想上不能接受这种助孕方式、找不到合适的赠卵者或卵源、经济困难等，可以等待一段时间，在思想和经济等各方面都准备充分时再行赠卵IVF也不迟。准备行赠卵IVF前，POF患者应用雌孕激素进行人工周期治疗5～6个周期，有撤退性出血;了解供卵者的月经周期，估计月经来潮日，并于供卵者的估计来潮日前3～5天受卵者开始每日口服1～4mg戊酸雌二醇(E2V)，根据阴道B超监测子宫内膜的厚度及形态调整剂量，于供卵者注射hCG日开始每日肌注黄体酮(P)40mg两天，60mg三天，自移植日(取卵后第三天移植)开始每日100mg，模拟自然周期和妊娠早期，E2V和P一直维持至妊娠90天左右。但目前世界上各个治疗中心普遍存在卵母细胞来源困难的问题，我国卫生部规定今后赠卵的来源仅限于辅助生育技术获得的剩余卵母细胞，所以赠卵来源就更为局限了。Remohi等的研究发现适当延长雌激素替代的时间等待IVF的剩余赠卵并不影响成功率。这也明显减少受卵者的周期取消率(改为冻存胚胎)，增加新鲜胚胎移植的几率。但作者指出雌激素替代的时间不宜超过9周，否则易出现突破性出血。

6卵巢移植

2004年10月Donnez J等首次报道一例人卵巢组织冻存后自体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎。随后几年有多个卵巢冻存和移植成功并妊娠分娩的报道。2008年一篇文献报道单卵双胎间卵巢移植：8例接受冻存组织的移植，7例新鲜皮质移植(1例3年后接受冻存组织移植，因初次移植已无功能)。所有接受移植者77-142天后出现有排卵的月经周期和正常的月经第3天血FSH水平。6例自然怀孕(1例怀孕2次)，2例已分娩健康婴儿，3例妊娠中。移植物功能较长持续36个月(有一次分娩和一次流产)。卵巢功能的恢复新鲜移植与解冻移植无明显差别。